基于肠促胰素的血压控制：未来 50 年的发展

肠胆小肠以次（Incretin）是一类在食材营养素生物体刺激下，由肾脏内表皮细胞氘制备表皮的激以次，可通过胆进β细胞氘的生理内以次表皮、抑止α细胞氘不适当的小肠升糖以次表皮、延缓胃排空及抑止血糖等多个捷径加入机体高血压稳态调控。

在现在的十年里，基于肠胆小肠以次的疗法类固醇，除此以外小肠高高血压以次样细胞氘质 1（GLP-1）蛋白低剂量和二细胞氘质基细胞氘质酶（DPP-4）胺，降低了对 2 HG肝炎的既有经营管理。以外的疗法自由选择除此以外长效 GLP-1 蛋白低剂量、GLP-1 小分子和基石生理内以次以固定比例组合的混和药剂品以及表皮植入的可经常性输液 GLP-1 蛋白低剂量的微HG箝制泵。

期望，低剂量或诱发 GLP-1 小分子有意味著视作想像。此外，低剂量胆 GLP-1 表皮剂如通过 G 细胞氘萘蛋白、氘法尼醇 X 蛋白（FXR）以及 G 细胞氘萘胆汁酸应答蛋白（TGR5）以外仍在研究课题过渡到阶段。

GLP-1 与其它消化系统激以次如 YY 细胞氘质、小肠高高血压以次、胃泌以次、反之亦然胆生理内以次（GIP）、肠胆小肠酶细胞氘质、小肠泌以次，肾脏活性肠细胞氘质（VIP）以及脑下垂体腺苷酸环化酶应答细胞氘质（PACAP）的混合意味著减低 GLP-1 降低高血压和身型的震荡。基于肠胆小肠以次疗法在其它行业的系统设计也受到日益多的高度重视，如 1 HG肝炎、糖代谢异常、肥大、多囊卵巢综合症、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至神经元性疾病炎症等不足之处。

因此，在期望几年基于肠胆小肠以次的疗法意味著却是以外 2 HG肝炎。这文中是 Diabetologia 上新闻周刊「期望 50 年」活动评论家两部里的一篇，以纪念日 Diabetologia 上新闻周刊创办五十周年（1965–2015）。

基于肠胆小肠以次疗法的「前世和因缘」

基于肠胆小肠以次疗法的蓬勃发展是降糖上新类固醇基石研究课题极其成功且不具备权威性的都是。在生理研究课题里推断显现出，低剂量和麻醉后生理内以次表皮的减低量并不相同，随后推断显现出这一现象的原因是肠胆小肠以次 GIP 和 GLP-1 的无论如何。研究课题者制备和高纯度了这些细胞氘质激以次并通过麻醉至 2 HG肝炎病症，由此推断显现出了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 胺被确视为降低小分子 GLP-1 的必要捷径。

从前，有并不相同类HG的 DPP-4 胺可以使用，尽管其本体和药剂代动力学大为差异，但这些硫的药剂效学动态性和临床大体上相似。各种 GLP-1 小分子已采用并不相同的延长模式（如互换、脂肪酸侧链、化学键萘大分子以及高纯度基于微球的缓效药剂品）。

一般而言，GLP-1 小分子可以分为短效（主要压制餐后高血压）和长效（24 小时不具备活性、主要压制才行高血压及增大餐后高血压反转）两种药剂品。并不相同 GLP-1 小分子和 DPP-4 胺的动态性使得基于肠胆生理内以次的疗法更加为上新颖。

基于肠胆小肠以次疗法的现状：以外尽可能想到的

GLP-1 蛋白低剂量行业不太可能的蓬勃发展主要集里在长效药剂品（即每周或更加以致于注射一次）和更加加便利的给药剂种系统及注射笔设备。以外，各种一周一次 GLP-1 蛋白低剂量不太可能被购进或处于临床检验过渡到阶段。鉴于其疗法窗狭小，概念为降糖功效和消化系统道副无论如何之间的抵消，相比既有的硫，期望的长效 GLP-1 蛋白低剂量大幅度降低治果而副无论如何增大似乎不太意味著。

其它除此以外表皮植入的微HG箝制泵，尽可能连续 6 个月或更加以致于释放鲍德温那细胞氘质。另外，有些第三世界有 GLP-1 小分子和基石生理内以次以固定比例混和的组合剂。这种混和药剂品与个别硫相比优势在于既有上能更加好地压制糖化血红细胞氘（HbA1c）且较 GLP-1 蛋白低剂量单药剂疗法恶心副无论如何显现显现出率更加低。

与合作开发长效硫/药剂品的蓬勃发展趋势比较应，必要性揭示其疗法潜力甚至短效 GLP-1 小分子对于压制餐后高血压也将视作不太可能。期望硫的半衰期较短效药剂品更加短均 1 ~2 h，这些硫意味著作为长效 GLP-1 蛋白低剂量或小分子对基石生理内以次疗法的补充。短效 GLP-1 小分子的一个弱点是恶心和呕吐的显现显现出率更加高。以外，一周一次的低剂量 DPP-4 胺也刚刚研究课题里。

基于肠胆小肠以次疗法的现状：以外还并未想到的

给药剂的上新捷径

麻醉 GLP-1 尽可能几乎使高血压恢复正常，且 GLP-1 小分子不具备较强的降高血压震荡，但皮射仍不能使许多病症高血压恢复正常。经过DPP-4 胺疗法，HbA1c

其它给药剂方式除此以外：诱发药剂品，但肺里 GLP-1 的局部增殖震荡意味著限制这种方式；口腔或十二指肠给药剂，现在不太可能大为揭示，但不太意味著在临床实践里系统设计；GLP-1 直接进到生理循环种系统（如腹腔或麻醉）的给药剂捷径在期望意味著只能必要性揭示。

大幅提高小分子 GLP-1 表皮是期望许多人揭示的战略。以外针对肾脏 L 细胞氘 G 细胞氘萘蛋白（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的战略意味著尽可能压制高血压，但压制高血压必要的硫兼容性差。其它自由选择除此以外营养素亦同负荷，主要是细胞氘质成分。事实上，美容疗法后小分子 GLP-1 电导率减低了约 5 – 10 倍，这极端支持刺激小分子 GLP-1 表皮的理论依据，但是以外还并未推断显现出全然的刺激 L 细胞氘表皮 GLP-1 的方式。

可以想象，在期望 50 年，基因疗法意味著达到一个相当多的临床系统设计程度。通过基因疗法技术，小肠高高血压以次原通过基因疗法技术（如利用腺病毒）转移到其它类HG的细胞氘意味著会导致小分子 GLP-1 表皮增多。

GIP 蛋白低剂量和抑制剂

由于其尽可能大幅提高餐后刺激生理内以次表皮的生理无论如何，GIP 已被视为作为一个潜在的降糖类固醇。然而，并不相同于 GLP-1，GIP 在 2 HG肝炎病症里胆生理内以次表皮无论如何却是明显，甚至有报导 GIP 尽可能减低小肠高高血压以次程度。在高高血压动物模HG里，化学修饰的 GIP 小分子不具备一定的降高血压震荡，但并不能在 2 HG肝炎病症里开展测试。

同时，在啮齿类动物模HG里，GIP 抑制剂尽可能降低生理内坦率正当肥大蓬勃发展，但都只地，这类化物也尚并未在肝炎或肥大病症里开展测试。鉴于 GIP 在胆进生理内以次表皮和脂肪沉积不足之处普遍存在大多相反的震荡，我们不能肯定 GIP 蛋白低剂量或抑制剂能发挥疗法无论如何。

双/复合物

除了 GLP-1 ， GIP 和其他细胞氘质类激以次也有降糖无论如何。在动物模HG里，应答小肠高高血压以次蛋白尽可能降低肥大和生理内以次抵抗。虽然 GIP 和小肠高高血压以次在 2 HG肝炎和肥大病症里的临床疗法里似乎并不能体现显现出足够的证据，但在随即的将来这些激以次与 GLP-1 联用意味著视作一种上新的疗法战略。通过产生混和细胞氘质，各种蛋白可以复合物应答或受阻。如胃泌酸调控以次不均能应答 GLP-1 也能应答小肠高高血压以次蛋白。混和细胞氘质的制备使类固醇对并不相同蛋白的亲和性最优化。

三重低剂量可无论如何于 GLP-1、GIP 和小肠高高血压以次蛋白。意味著来说，联合细胞氘质的无论如何应该不俗，然而，由于个体激以次无论如何的复杂性以及每种细胞氘质副无论如何的叠加，变更混和细胞氘质本体使身型和高血压压制达到最佳功效仍不具备一定的下一场。另外的一个下一场是临床前研究课题向临床检验课题的过渡到，由于普遍存在特有种的差异，在生理里只能变更与并不相同蛋白亲和性之间的抵消以达到最佳功效。

来自肾脏的其它类固醇疗法靶点

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确视为最重要的不具备肠胆小肠以次无论如何的激以次，其它肾脏来源的生物体也加入了糖和光子稳态调控，从而视作期望的疗法靶点。如源于 L 细胞氘的激以次细胞氘质 YY（PYY）不具备较强的抑止血糖的震荡，意味著为疗法肥大和 2 HG肝炎提供者另外的捷径。相反，由胃ε细胞氘表皮的生长以次，尽可能胆进无家可归。

因此，拮抗生长以次的无论如何意味著视作降低身型的必要战略。其他消化系统激以次，如胃泌以次、小肠泌以次、腹腔拉长以次、肾脏活性肠细胞氘质以及脑下垂体腺苷酸环化酶应答细胞氘质在生理电导率下可以刺激生理内以次表皮。因此，意味著这些激以次可以用于 2 HG肝炎的疗法。

不太可能有研究课题表明，高电导率胆汁酸与 GLP-1 电导率减低和高血压降低有关，意味著是通过特异性肾脏内表皮 L 细胞氘的 FXR 和 TGR5 发挥无论如何。因此，这些蛋白也意味著视作通过减低 GLP-1 的表皮达到疗法目的的潜在靶点。之后，日益多的证据表明肾脏酵母的变动尽可能影响生理内坦率和代谢。因此，调控肾脏细菌的一组也意味著视作期望 2 HG肝炎的疗法战略。

从美容疗法疗法成果里推断显现出的类固醇疗法战略

有大量 2 HG肝炎病症通过外科疗法使肝炎缓解，因此，有眼科医生提显现出外科疗法可以作为 2 HG肝炎病症甚至一些病态肥大病症的有利的疗法战略。但考虑到介入疗法围疗法期的患病率可能性、吸取不良及其它败血症，我们却是视为在期望 50 年美容疗法将暂时蓬勃发展视作一种相当多系统设计疗法大方式。然而，以外的美容疗法尽可能个人兴趣自此的研究课题，即复制术后体内的的激以次频发变化情况的类固醇疗法战略。

到以外为止，研究课题重点项目在于肠胆小肠以次 GIP 和 GLP-1。揭示美容疗法后肝炎缓解的的系统意味著最大限度确定其它潜在的保守疗法战略的因以次。这些的系统除此以外消化系统激以次表皮的变动、消化系统道吸取和胆汁酸表皮以及肾脏酵母的频发变化。此外，肾脏表皮的细胞氘特异性，如成纤维细胞氘生长特异性 19 和 21，意味著特异性美容疗法后高血压的降低。使用药剂理学方式看到疗法导致其它特异性的频发变化意味著会必要性帮助降低高血压和身型。

基于肠胆小肠以次疗法的必需疑虑

关于诱导心动过速（均 GLP-1 蛋白低剂量）的经常性兼容性，频发小肠腺炎、小肠腺癌、甲状腺癌、大肠癌、腹腔炎和肺部衰竭（saxagliptin 的一项实验里）的潜在可能性已为路透社。然而，在这不足之处数据库之后仍看显现出显现出更加佳的可能性收益比。

基于肠胆小肠以次疗法的期望化学疗法

以外，基于肠胆小肠以次的疗法主要以外 2 HG肝炎，但各种研究课题不太可能看显现出显现出这些类固醇在其它化学疗法不足之处有更加为广阔的现状。基于肠胆小肠以次疗法期望的一个确实化学疗法为糖耐量破损（IGT）或才行高血压破损（IFG）。已为路透社对于肥大和糖代谢破损的老年人，GLP-1 蛋白低剂量尽可能亦同防肝炎的频发，疗法时间至少接下来 1 或 2 年。

同时，也有特别是在检验提示 DPP-4 胺对糖代谢紊乱的个体有潜在的更必要性。但 IFG 或 IGT 并不能公视为确实的结氘病，因而也不能正因如此的类固醇疗法指征，这也是这类老年人类固醇疗法的主要阻碍。鉴于肝炎和 IFG/IGT 的概念大为主观，这种较也就是说的分类方式在期望只能反思。

妊娠期肝炎病史的妇人、多囊卵巢综合症妇人、其它 2 HG肝炎的高危老年人以及另一类结氘病 NAFLD 和 NASH 也意味著从肠胆小肠以次疗法里得利。

以外，肥大的频发和流行不太可能达到了流行病的程度。GLP-1 蛋白低剂量不太可能在大多第三世界被批准用于疗法肥大，自此也有更加多这不足之处的系统设计。GLP-1 蛋白低剂量既有的剂量和剂HG能否降低身型将表明其为肥大的终身疗法方式。这种疗法的潜在更必要性（经常性身型降低、正当肝炎和肝炎败血症除此以外肠胃事件）需在大HG临床实验里必要性验证。但结氘病早期的老年生理现显现出的更必要性意味著却是在末期组织挫伤不太可能蓬勃发展到经年累月时显现显现出。

不太可能的一些研究课题表明，可以作为 1 HG肝炎病症生理内以次疗法的辅助疗法降低病症高血压压制。这种联合疗法在期望 50 年前提尽可能暂时使用还将取决在其它不足之处前提大为改进，如免疫疗法或闭环生理内以次给药剂种系统。

基于肠胆小肠以次疗法的各种肠胃一集的研究课题以外刚刚开展。如果这些研究课题结果看显现出有肠胃不足之处的得利，即使高血压不能明显差异，基于肠胆小肠以次的类固醇意味著在冠心病疗法里系统设计相当多。然而，到以外为止已完成的肠胃一集检验并未看显现出显现出 DPP-4 胺有明显的肺部保护无论如何，大多原因意味著是研究课题设计、病人自由选择和检验接下来时间的局限性。经常性疗法或 GLP-1 小分子前提也体现如此现今还尚不确实。

之后，神经元性疾病炎症期望意味著视作基于肠胆小肠以次疗法的一个化学疗法。大量的研究课题证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他神经元性疾病结氘病的动物模HG里病理和动态想得到降低。不太可能，也有路透社帕金森病病症的梦境和运动障碍也大为降低，从而提示基于肠胆小肠以次疗法在这一行业的疗法潜力。

如何必要性降低肠胆小肠以次行业未来的研究课题？

自 GLP-1 首次确视为生理内以次胆泌剂已现在 30 年。许多生物学的认识和疗法方式来自于一些基石研究课题。然而，有关 GLP-1 相当多的生物学震荡里许多机遇将在期望想得到题目。期望 50 年，我们愿意想到更加多基于 GLP-1 及具体细胞氘质动态性的疗法方式，随着化学疗法的以内扩大而依然之外降糖疗法，根据病症的只能自由选择最佳的疗法方式。现在不太可能显现显现出了许多引人注目的结果，期望一些意料之外的推断显现出意味著更加加胆进该行业的必要性蓬勃发展。

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编辑： 杨茜