大型随机对照试验：精确流行病学研究的典范与陷阱

五代金陵, 杨祖耀, 毛琛. 大型随机折衷试制:熟练医学生物研究的当代与迷惑[J]. 里头华柳叶刀, 2017, 38(10): 1299-1304

现代医学是针灸应当用型生物研究的方，是在人群里头基本原理地生物研究有关健康、传染病和卫生保健服务概念化弊端一般连续性的生物科学和艺精。医学生物研究是与Laboratory基础生物研究分庭外用礼的两大针灸生物研究阵营之一，可以用来生物研究传染病的病症和小心考量、传染病诊断的精确给与续性、传染病分担、传染病的转归及其因素考量、针灸阻挠保护措施的熟练度和副主导作用、针灸保护措施的价格熟练度等与针灸概念化同样另有统性的弊端，其注意到可同样用来指导和更佳针灸概念化[1-3]。

一、大型随机折衷试制是最熟练的医学生物研究

1.生物研究外观设计与生物研究结果的精确度：生物科学生物研究的目的是揭示真相，医学生物研究也不都是。以阻挠保护措施熟练度的指标为可有，如果一项说明的生物研究判读到的结果为判读数值，单纯的熟练度为单纯数值，则二者的关另有如图 1示意图。判读数值和单纯数值中外的不同点或英哩，在医学里头称做偏倚，也称作另有统误差。一个生物研究的偏倚趋大，其判读数值离单纯数值趋远，就趋不精确，比如说。操纵偏倚的首要保护措施是生物研究外观设计。生物研究外观设计趋系统化，偏倚趋小，得到的结果就趋精确。

图 1 判读数值、单纯数值、偏倚和随机误差的关另有不时见的可用做指标阻挠保护措施熟练度的医学生物研究外观设计有数单登革热统计数据、无折衷的登革热另有列、折衷生物研究（定群生物研究）和随机折衷生物研究，在医学试制里头，它们被分别称做单独登革热试制、多登革热无折衷试制、非随机以此类推的折衷试制，以及随机折衷试制[4-5]。时说是试制，就是检测阻挠保护措施熟练度的试制给与续性生物研究。不尽相同的生物研究类型就像不尽相同精确度的尺子，有些可以量度到厘米，有些可以量度到毫米，随机折衷试制是医学生物研究里头可量度到最少不同点的尺子，是指标阻挠保护措施熟练度最系统化、最精确、最完全正确的医学生物研究外观设计（图 2）[1, 6]。图 2 指标阻挠保护措施熟练度的医学试制的外观设计品种和确实精确性

2.样本量与生物研究结果的精确给与续性：如图 1示意图，即使生物研究没任何偏倚，判读数值还是不确实与单纯数值实质上重叠。由于随机误差的依赖于，不尽相同生物研究得到的判读数值不是一个固定的数值，而亦会因样本量的不尽相同环绕一个里头心数值约莫转动。转动的波幅与样本量如此一来反比：样本量趋大，生物研究结果环绕里头心数值转动的平均值波幅就趋小，平均值来时说亦会非不时接近里头心数值，或者时说精确给与续性趋高，反之则转动波幅趋大，精确给与续性趋极高。由此可见，精确给与续性与随机误差如此一来反比，主要由样本量的个数重新考虑，增高样本量是增加精确给与续性的主要保护措施[7-8]。

什么是合适的样本量？一项生物研究必即可的样本量个数与其欲指标的阻挠毕竟熟练度的个数有关[9]。以直观的两组更是的医学试制为可有，少于样本量必即可明白折衷组的有关流血事件比率、治果的个数，社会学的第Ⅰ类和第Ⅱ类导致错误的随机性。第Ⅰ类和第Ⅱ类导致错误是人为规范的几个固定自带的不时数数值，随机折衷试制必即可的样本量主要远大于折衷组一集流血事件的比率及其与病患组流血事件比率中外的不同点（即熟练度的个数）。值得注意，阻挠的毕竟熟练度趋小，必即可的样本量就趋大。如果一集流血事件的比率很极高，比如在心血管病和乳癌的防治生物研究里头，阻挠的毕竟熟练度无论如何都亦会来得大，因此必即可的样本量都亦会较大[1, 10-12]。

3.大型随机折衷试制：大型随机折衷试制又称大规模随机折衷试制（large randomized trials或mega-trials），样本量可以大至几千，甚至上万。与小型生物研究或其他外观设计类型的生物研究相比，大型随机折衷试制结果的精确给与续性、精确度都是一共的，因此，大型随机折衷试制就是最精、最准的医学生物研究外观设计。由于样本量较大，大型随机折衷试制在外观设计上不一定还具备一些其他共同的特征，可有如多里头心、检视程序直观、登革热特征和卫生保健前提条件偏重、病患状况贴近具体卫生保健状况、可以少于具体熟练度、结果有利于示范等。

大型生物研究为了加速征募登革热并已完如此一来生物研究，生物科学历史学者多亦会联合行动很多其他部门，一个其他部门就是一个里头心，各里头心分别征募和病患自己里头心的登革热，生物研究在不尽相同大都同时来进行。因此，大型随机折衷试制一般都是多里头心试制，里头心可以局限于一个国家或内陆地区，也可以内有迄今为止。由于生物研究里头心内有各地，每个内陆地区在卫生保健状况、卫生保健给与续性、登革热特征等多方面依赖于差异，大型试制多是“直观试制”。时说是直观，就是在登革热跻身、病患安排和数据利用等多方面采取比小型试制非不时为直观易行的工具。因为必即可征募的登革热数量较大，而且限于的其他部门很多，各其他部门的前提条件和给与续性参差不齐，生物研究的各种要求必即可考虑效率，还必即可充分利用里头下给与续性的积极参与其他部门的前提条件和能力，使它们能够已完如此一来生物研究的各种要求。比如，登革热跻身前提条件应当该直观，不加到很多允许（如发病、身体状况、病患史和合并症），不应用做医学上不不时见的科学仪器，尽确实使医学上独有登革热都可以跻身，这样才亦会有非不时多的合格登革热跻身，加速登革热征募的检视程序。

由于积极参与的内陆地区和里头心很多，以及登革热跻身前提条件和医学病患状况更是偏重，如果就此断定有效给与续性，一般只不过其结果非不时容易在具体卫生保健前提条件下得到减法，非不时容易示范和普及。由于大型随机折衷试制的这些特色，以及它们结果的高精确给与续性和高精确给与续性，大型随机折衷试制是目前关键因素因素的医学生物研究，针灸杂志亦会蜂拥发所列，如NEJM、Lancet、JAMA、BMJ几乎每期都有路透社，这又大幅度推升了大型随机折衷试制在医学生物研究里头的话语权和因素力。

二、随机折衷试制的适用前提条件

1.生物研究弊端与随机折衷试制的除此以外：在医学生物研究的范式里头，针对同一生物研究弊端，有多种生物研究外观设计可以除此以外，不尽相同生物研究外观设计给予的确实精确性一般而言就其，只有一种是最优的切实不切具体的生物研究类型（所列 1）。可有如，欲生物研究吸食与肺癌的关另有，可为了让的生物研究外观设计有数：登革热另有列、横断面生物研究、生态学生物研究、登革热折衷生物研究、路由所列生物研究。路由所列生物研究是生物研究病症切实不切具体的精确性一共的生物研究。又如，指标阻挠的熟练度，单登革热试制、多登革热无折衷试制、非随机以此类推折衷试制都可以用做指标阻挠的熟练度，随机折衷试制是精确性一共的切实不切具体的生物研究。但是，在生物研究药品导致、稀有的慢给与续性过敏当时，最完全正确、切实不切具体的生物研究不一定是登革热折衷生物研究。

所列 1 针灸概念化弊端与最优不切具体的生物研究外观设计

指标针灸阻挠的熟练度，大概有4类生物研究可以应用做，但是它们不是等同的。从外观设计上谈论，主要分野为3个多方面：判读从暴露到一集的时外走向，折衷的特征，更是组外的可比给与续性。生物研究外观设计的架构分野就是在检视这些弊端上的不尽相同，生物研究外观设计的革新就是在检视这些弊端上的革新。不尽相同生物研究给予的确实的精确性有高有极高，随机折衷试制一共，单个登革热试制最极高。增加精确性是有代价的，值得注意生物研究必即可的人力资源（有数时外）与结果的精确性如此一来正比，反问一类弊端最完全正确、切实不切具体的生物研究不一定也是最比起耗费的生物研究。据少于，一个众所周知的大型随机折衷试制平均值必即可支出大幅提高3 000万美元[13]。来进行大型随机折衷试制必需严厉。

具体上，指标阻挠熟练度时，不是都必即可应用做随机折衷试制的。在熟练度极其值得注意时（如眼疾手精、断肢先植、和输血），通不时不必即可随机折衷试制的证实[13]。因为熟练度极其值得注意的阻挠保护措施毕竟是少数，绝大多数阻挠保护措施还是必即可经过随机折衷试制的断定，但不是所有才亦会都必即可应用做大型随机折衷试制。熟练度值得注意时（如外用生素），里头、小型试制就确实，只有当熟练度较足足，才必即可大型随机折衷试制。

2.生物研究过渡阶段与随机折衷试制的除此以外：重新考虑生物研究外观设计为了让的另一个不可忽视考量是指标的过渡阶段。对于同一类生物研究弊端，生物研究外观设计的为了让主要远大于生物研究的过渡阶段。

生物科学生物研究可大致分如此一来3个过渡阶段：转化如此一来论据、验证论据和证实论据。从时外上看，转化如此一来论据是生物研究的初期过渡阶段，验证论据是里头期过渡阶段，证实论据是角度看过渡阶段。就指标针灸阻挠熟练度而言，早期过渡阶段应当应用做安全、加速、直观、省钱的生物研究，但结果精确性更是极高，里头期应当应用做精确性极高的生物研究，先前先经过随机折衷试制的证实。

以新药的医学断定为可有，一般分如此一来4个过渡阶段，即不时时说的Ⅰ~Ⅳ期医学试制（图 3）[14-16]。生物研究的弊端有数毒副主导作用和熟练度2个多方面，对二者的生物研究也必即可循序渐进，生物研究外观设计为了让也即可灵活多变。Ⅰ期医学试制是一个新药第一次在消化系统上的检测，即可极为严厉，指标的不是而是急给与续性毒给与续性主导作用，也有数对药品代谢物理性质的考察。生物研究不一定是在得出论点挑选的健康人里头来进行的，且没折衷组。如果一个药品通过了Ⅰ期试制，没值得注意的急给与续性毒给与续性主导作用，可重回Ⅱ期试制，对来进行大幅度指标。根据指标的困难重重时段，自带的生物研究外观设计很多，如无折衷试制、前后折衷试制、接合试制、非随机的重合折衷试制和小样本随机折衷试制等。Ⅲ期试制是对最严格的断定，必即可应用做样本量足够大的随机折衷盲法试制。Ⅳ期试制是药品上市后的生物研究，主要是对导致稀有慢给与续性过敏当的监察，主要应用做的是登革热折衷生物研究和路由所列生物研究。

三、大型随机折衷试制的主导作用和迷惑

1.大型随机折衷试制的主导作用：为什么要来进行大型随机折衷试制呢？最显然的为由是生物研究弊端的必即可，说明来时说是欲断定的病患的熟练度很小。由此可见，大型随机折衷试制主要是用做指标里头小（更是是小）的阻挠保护措施的熟练度[10]。

换言之，如果一个随机折衷试制必即可较大的样本量，那么它所少于的毕竟熟练度就一定很小。眼疾手精，立竿见影，3~5可有患者就确实断定其熟练度，折衷都不必即可。外用菌素病患大叶脑膜炎，在几十可有登革热里头检测就足够了。但是，要断定一个外用糖尿病药品否可以防治心血管流血事件，一般必即可几千甚至上万登革热，随访判读几年的时外。

上述3种病患中外，第一种应有是关键因素效给与续性的，第三种是熟练度最极高的。换言之，医学判读就可以证实的熟练度一定大于小型随机折衷试制可证实的熟练度，小型随机折衷试制可证实的熟练度一定大于大型随机折衷试制可证实的熟练度。从这个意味上谈论，我们绝无法时说医学判读和小型随机折衷试制证实的没大型随机试制断定的熟练度不可忽视，具体上恰恰无论如何。

事实上，外用生素、精、激素、夹住正骨、疖痈引流、大失血后的输血、出血的压迫或包扎等极为有效给与续性的针灸保护措施，在随机折衷试制开端以前，就被断定有效给与续性且广泛应当用了[17]。无论如何，随机折衷试制开端之前，我们并没转化如此一来多少一新比这些病患非不时有效给与续性的保护措施，现在医学上应用做一共的外用糖尿病药品、外用尿酸药品、外用药品（所列 2）等，虽然它们的经都过大型随机折衷试制的证实，但是它们的熟练度远比没上述针灸保护措施的熟练度值得注意而加速[18]。

所列 2 大型随机折衷试制断定有效给与续性的针灸阻挠保护措施众所周知举可有

体认到这一点极为不可忽视，在讨论大型随机折衷试制结果的医学概念化意味时，无法盯在样本量上，无法把样本量和社会学显著给与续性与阻挠熟练度个数混为一谈，阻挠的医学价数值在于其的个数，不是样本量的个数。增高随机折衷试制的样本量，可以增高量度的稳定给与续性，但是只有当熟练度很足足才必即可大型随机折衷试制。换言之，对生物研究要求趋是精、准，时说明欲断定的熟练度就趋小。无论如何，如果熟练度较大，小型随机折衷试制甚至非随机以此类推的折衷试制就确实形如此一来证实给与续性生物研究。

如此只不过，大型随机折衷试制只是指标里头、小的金规格，不是指标所有阻挠保护措施的金规格。大型随机折衷试制也确实用来更是两个不同点不大的病患，断定不依赖于，或是断定药品外里头、小交互主导作用的依赖于。但无论是哪种情况，必即可大型随机折衷试制断定的主导作用或不同点都是更是小的，因此它们的概念化意味也是数值得严刑的。

2.大型随机折衷试制不是原创给与续性生物研究：正因如此，对一个生物科学弊端的探索可分如此一来指出论据、断定论据和证实论据3个过渡阶段。从指标阻挠熟练度的检视程序上看，大型随机折衷试制不属于早期指出生物科学弊端的原创给与续性生物研究，而是里头后期的证实给与续性生物研究[16, 19]，是先前的生物研究，是转折点给与续性生物研究，一旦断定有效给与续性，将不先必即可一新生物研究在此之后断定，一般也亦会独有出一新生物科学注意到和发明人。

如果把医学生物研究分如此一来创新给与续性生物研究和断定给与续性生物研究，前者在于指出崭一新生物研究弊端或论据，后者在于断定大幅度探索过的论据或方法论的适当给与续性。前者是生物科学发展的基础，是生物科学的魂魄，因为没前者就不必即可后者；但是如果没后者，生物科学就只有一堆不知错对的希望象和论据而已，生物科学将亦会娴熟地革新。前者非不时多必即可的是灵感和希望象力，是生物研究者的架构价数值所在；而后者非不时多依赖于生物研究人力资源和指派能力，是不时规生物科学和生物科学铁匠的工作范围[20]。

由此可见，生物科学生物研究（更是是针灸应当用型生物研究）的意味和价数值就此远大于生物研究弊端，而不是反问弊端的工具的取舍和结果的熟练。人文主义者Laude Levi-Strauss甚至时说，无论如何的生物研究者是那些指出关键弊端的人，而不是可以适当反问弊端的人。麻省理工学院社会学另有创建人John Tukey也时说过：数据分析最不可忽视的原则，也是很多社会学家希望绕开的原则：对一个适当弊端的不熟练反问，远比好于对一个导致错误弊端的熟练反问。加权和医学生物研究的适当运用，具体上异曲同工。先好先大的生物研究，如果没一流的生物研究弊端，也不确实如此一来为一流的生物研究。

3.大型随机折衷试制的迷惑：大型随机折衷试制是最精、最准的医学生物研究，因此人们经不时把大型随机折衷试制看如此一来证实针灸阻挠保护措施熟练度的金规格[13]。NEJM、Lancet、JAMA、BMJ等针灸杂志已如此一来为大型随机折衷试制热衷的释出平台，它们的宣传和应有大幅度推升和强而有力了大型随机折衷试制在针灸概念化里头的“大国”话语权。因此，大型随机折衷试制如此一来了国际间医学简介所钟爱的徽记，通过国际间简介较大而又加速因素着世界区域的针灸概念化活动。

然而，大型随机折衷试制只是证实里头、小的金规格，不是证实极为有效给与续性的阻挠的金规格。在针灸概念化里头，以致于推崇大型随机折衷试制，亦会引致对里头、小阻挠的以致于强调。时说是里头、小的医学意味是数值得深究的[11]，而且在多数才亦会里头、小型随机折衷试制的另有统综述实质上可以替代大型随机折衷试制[19, 21-22]。另外，如果外观设计上出了弊端，可有如仍未应用做不可忽视的角度看一集[23-25]，大型随机折衷试制的耗费是较大的[26]。

绝大多数大型随机折衷试制主要是指标一新药品。以致于推崇大型随机折衷试制，还亦会引致对新药的以致于受到重视和依赖，转变如此一来很多杨家的甚至非不时有效给与续性的药品，转变如此一来防治、非药品阻挠（可有如生活方式也）和传统针灸（可有如里头医）的主导作用[13]。

在针灸生物研究里头，以致于推崇大型随机折衷试制，亦会引致对证实给与续性生物研究的以致于受到重视，因而外接地转变如此一来开创给与续性生物科学深入研究的不可忽视给与续性，引致对大型断定给与续性工程项目的盲目崇拜，对大样本和社会学显著给与续性而不是医学意味的受到重视[27]，以及对科研拨款而不是生物科学弊端的跑向。长时间再在此之后，才对引致生物研究行业原创给与续性能力的攀升，扔到了生物科学魂魄（所列 3）。

所列 3 大型随机折衷试制的主要应当用和迷惑

大型随机折衷试制的登革热跻身前提条件和医学病患状况更是偏重，增高了代所列给与续性，增加了结果的二阶给与续性，却是是一个优点。但具体上，这恰恰是大型随机折衷试制的另一个非不时隐秘的迷惑。为了尽快招募到足够的登革热，大型随机折衷试制经不时亦会限额纳入规格。在很小的才亦会，登革热纳入规格趋偏重，从病患里头受益的登革热的分之一确实就趋极高，必即可的样本量就趋大，先前只不过在非不时广泛的登革热里头病患有效给与续性就趋合理，因为亦会使非不时多亦会受益的人接受病患。大型随机折衷试制时说是增高了生物研究的外部合理给与续性，具体上是一种解读。

另外，数值得注意的是，很多大型随机折衷试制是由巴斯夫赞助的，它们已经如此一来为示范药品最坚实的美国市场工具[28-31]。可有如，NEJM曾多次路透社有关乳癌靶向病患药品的医学试制，但是这些极其比起的药品很好也毕竟能缩短几个月的生存，经不时只是延缓困难重重几个月的时外，但并无法缩短生存，也无法增加灵魂质量[23-24, 32-33]。这使得我们非不时应当该对大型随机折衷试制给与客观、严厉、警觉的立场。

Ioannidis[34]曾时说，针灸生物研究里头有很多时说是的“阳给与续性结果”和“不可忽视注意到”只是具有给与续性社会学显著意味但没来得大医学意味的结果，或者是在各种动机的正当下卑劣十进制的结果，很难得到减法。大型随机折衷试制的结果被减法断定的机亦会几乎是零，因为大型随机折衷试制极其比起，针对同一生物研究弊端组织起来两个或多个如此比起的生物研究的确实给与续性非不时大。即使有全面性生物研究，由于生物研究外诸多考量的不尽相同，它们的结果都不大确实否定之前大型试制的论点，从而使得表象里头不大确实出现有效给与续性的断定生物研究。这种几乎不可断定的特给与续性，增高了大型随机折衷试制被不良动机利用、甚至出现欺骗给与续性结果的可能会。

四、大型随机折衷试制与大型路由所列生物研究的分野

20世纪里头叶之前，随机折衷试制的发端以及针灸对大型随机折衷试制的尊崇和膜拜，悄悄引致对里头、小阻挠熟练度的以致于受到重视，对断定给与续性生物研究的以致于受到重视，对样本量和生物研究拨款的以致于跑向，进而引致对原创给与续性生物研究的忽视。但是，这样的论点却是晕眩用做大型前瞻给与续性路由所列生物研究。

除了生物研究外观设计系统化给与续性之外，大型前瞻给与续性路由所列生物研究与大型随机折衷试制中外依赖于两个不可忽视分野。一是随机折衷试制一般只能用来反问一个直观的生物研究弊端，即在阻挠和一集多方面都必需做严格的附赠，如某药与安慰剂更是否可以在某特定登革热里头无论如何某不可忽视医学一集。路由所列生物研究则不然，它可纳入的暴露不一定有几十种几百种甚至非不时多，折衷有很多种确实，这些暴露确实因素的一集又有很多种，可以有数多种不时见和稀有传染病[35-37]。因此，通不时一个随机折衷试制一般只转化如此一来一个架构生物研究统计数据，而大型路由所列生物研究可以转化如此一来无数个不可忽视给与续性相当的生物研究统计数据。可有如，美国的佛明翰心脏生物研究1950年以来共发所列超过3 000一本书，限于很多小心考量和传染病，是历史上贡献最大的医学生物研究之一[37]。

大型路由所列生物研究与大型随机折衷试制的第二个不可忽视分野在于它们可掀起一新注意到。大型随机折衷试制是转折点给与续性生物研究，时说是转折点给与续性生物研究，就是已完如此一来之前不先必即可一新断定，一般也亦会掀起出一新生物科学弊端。路由所列生物研究则不尽相同，主要用做注意到病症，病症是防治和病患传染病的开始，因此路由所列生物研究是操纵一个传染病的开端，而不是结束。注意到了病症，就可以找出防治的工具，以及病患的线索。可有如，注意到细菌是传染病的病症，这个注意到引致了之后外用生素和疫苗的注意到。先如，注意到高尿酸可引发结核病，操纵高尿酸的小心考量就可以防治结核病，而很多病患结核病药品也是受到尿酸和动脉粥样硬化和冠状动脉关另有的深刻因素而转化如此一来的。

引文：略